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精准医疗(肿瘤学)发展现状:从基因检测到靶向治疗

近年来,跟着高通量测序及生物信息学剖析技术的不断跋涉,精准医疗的理念逐渐受到重视。2015年1月20日,美国总统奥巴马在国情咨文中提出“精准医学计划”,希望精准医学可以引领一个新的医学时代。

精准医疗本质上是通过基因组、蛋白质组等组学技术和医学前沿技术,关于大样本人群与特定疾病类型进行生物符号物的剖析与判定、验证与运用,然后精确寻找到疾病的原因和治疗的靶点,并对一种疾病不同情况和进程进行精确分类,究竟完成关于疾病和特定患者进行个性化精准治疗的目的,跋涉疾病诊治与避免的效益。

现在,肿瘤的治疗成为精准医疗的主战场。研讨人员已发现,许多分子病变是驱动癌症的诱因,这标明每种癌症都有自己的基因印记、肿瘤符号物以及不同的变异类型。尽管癌症主要是由日常日子中基因危害堆集所导致的,但可遗传性基因变异通常会添加患癌危险。当下,肿瘤的治疗已逐渐离别既往的经验性治疗方法向循证、精准方向跨进。

精准肿瘤学的政策是区别具有一起生物学基础的患者团体,选择最有可能获益的药物或治疗方法,跋涉诊治效益。它包括精准避免、精精确诊、和精准治疗。本文以乳腺癌、肺癌和黑色素瘤为例,介绍精精确诊与精准治疗的翻开现状,以及面临的一些问题。

1、基因检测

精精确诊不仅能帮助临床医生辨认肿瘤的类型和阶段,还能提示致癌的基因突变,这为精准治疗奠定了坚实的基础。精精确诊的政策包括优化临床作用,避免不必要的治疗,下降治疗副作用,以及避免耐药性的发生。

BRCA1/2基因的发现是精精确诊翻开的里程碑作业。BRCA1/2是从一个乳腺癌家系中发现的,研讨标明,该基因的突变与乳腺癌有着某种相关。现在,BRCA1/2和其它的乳腺癌易感基因的基因检测,成了肿瘤精准检测的经典典范,全球大约有100万人接受了BRCA1/2突变检测。BRCA1的突变类型大概有1800种,BRCA2的突变类型大概有2000种。在乳腺癌突变基因中,BRCA1/2发生变异的影响要跨越tumor protein p53(TP53)、phosphatase and tensin homolog (PTEN)、liver kinase B1 (LKB1)、cadherin1(CDH1)等基因发生变异的影响。

基因检测已被开发用于肿瘤的确诊、猜测和预后等方面,其间一些现已得到食物和药物管理局的赞同,而另一些仍在开发中。如表1所示。在乳腺癌基因检测方面,由Agendia公司开发的触及70个检测基因的MammaPrint,现在已被FDA赞同;在肺癌基因检测方面,由QIAGEN公司开发的触及1个检测基因的Therascreen EGFR RGQ PCR kit,现在已被FDA赞同;在黑色素瘤基因检测方面,由Roche公司开发的触及1个检测基因的Melanoma cobas 4800 BRAF V600,现在已被FDA赞同。此外,还有许多检测方法处于研制阶段。

2、靶向治疗

在考虑哪些患者进行靶向治疗以及有用治疗战略的监测时,肿瘤标志物非常要害。它们可以通过监测疾病打开和作用,区别疾病阶段和亚型,以及预后来跋涉临床确诊的精确性。

在乳腺癌的靶向治疗上,最经典的靶标应该是雌性激素(estrogen receptor , ER)和人类表皮生长因子受体2(HER2),HER2可以与EGFR、HER3、HER4等酪氨酸激酶受体构成异二聚体,HER2的过表达可以诱导乳腺癌的发生。Tamoxifen(他莫昔芬),一种拮抗雌激素的前药,其在肝脏内的代谢中心产品与雌激素具有很强的结合力;Trastuzumab(曲妥珠单抗),一种单克隆抗体,可以HER2相结合,按捺其活性,适用于HER2过表达的乳腺癌患者。现在,乳腺癌其它的的一些靶向治疗药物如表2所示。

在肺癌的靶向治疗上,靶向药物主要有EGFR inhibitor(表皮生长因子受体按捺剂)、ALK inhibitor (间变性淋巴瘤激酶按捺剂)、BRAF inhibitor (BRAF蛋白激酶激按捺剂)、以及免疫检查点按捺剂,如表3所示。

Gefitinib(吉非替尼),一种表皮生长因子受体按捺剂,因较好的治疗作用,较低的毒副反应,一上市就代替了传统的肺癌治疗药物,成为肺癌的一线治疗药物。可是,简直悉数运用EGFR按捺剂的患者都出现了耐药性,这是因为EGFR 发生了二次突变,比如T790M。因而,针对EGFR易突变的特性,出现了第二代表皮生长因子受体按捺剂,比如afatinib(阿法替尼)。第三代表皮生长因子受体按捺剂,osimertinib(奥斯替尼)和olmutinib也现已分别在美国、韩国上市,它们可以不可逆性地与EGFR T790M相结合。

Crizotinib(克唑替尼),一种ALK、MET和ROS1按捺剂。与传统的化疗药物比较,Crizotinib(克唑替尼)现已展示出对ALK阳性肺癌患者、ROS1重排的非小细胞肺癌患者的作用、安全性等方面的优势。ALK的某些突变型,比如R1174L、L1196M和R1275Q,会对克唑替尼发生耐药性,这导致了下一代ALK按捺剂的问世,比如,Ceritinib(色瑞替尼)靶向L1196M;Alectinib(艾乐替尼)靶向R1174L、L1196M。

肿瘤细胞通过自身的PD-L1与T细胞的PD1相互作用,来逃避免疫体系的的“监管”,现在,Nivolumab(武纳单抗)和Pembrolizumab(派姆单抗)已被FDA赞同用于非小细胞肺癌患者的二线治疗。

据统计,40%的黑色素瘤患者中,BRAF基因会发生突变。BRAF坐落在丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPKs)信号通路(Ras-Raf-MEK-ERK)中。最常见的突变型是V600E 和V600K,二者分别占73%、19%。BRAF 按捺剂主要是Vemurafenib(威罗非尼)、dabrafenib(达拉菲尼),因为黑色素瘤极易发生耐药性,临床上选用BRAF 按捺剂和CTLA-4 按捺剂联合用药的战略。

黑色素瘤细胞会发生CTLA-4和PD1免疫受体蛋白,这些蛋白会按捺T细胞的免疫功用。CTLA-4按捺剂Ipilimumab(伊匹单抗)和PD-1按捺剂Nivolumab(武纳单抗)、Pembrolizumab(派姆单抗)现已获得FDA赞同,二者联合用药用于黑色素瘤。

3、面临的阻挠

现在,精准肿瘤学在临床上还面临着一些阻挠。首要的是特定的分子靶向药物的缺少,一些靶向药物因毒副作用、昂扬花费等要素面临着运用的困境。

在大规模基因组测序下,也只需肿瘤类型和大小等少量的临床数据是可用的。临床数据的精确性是有限的,并且常常缺少要害的临床信息,例如确诊时的肿瘤分期,肿瘤分级,安排类型,复发类型和存活时间等。

另一方面,据估计,每个癌症患者存在5-6个遗传突变位点,但关于不同单个和不同肿瘤存在着差异。基因突变的类型和数量的复杂性可能是精准肿瘤学研讨的一大阻挠。

此外,有广泛的根据标明癌细胞可以适应和逃避靶向药物,还可以通过突变的政策基因或通过激活代偿途径绕过药物的按捺作用。可是,这些理论中很少被充沛表征或在临床中运用以抵挡耐药性。此外,微环境在药物敏感性中的作用仍是进一步根究的主题。

总之,精准肿瘤学的到来并不意味着循证医学的结束。相反,咱们期待着精准肿瘤学能带来更好的临床试验的规划,完善的临床确诊和更精确的治疗。